Антипсихотично действие;

МЕХАНИЗМИ НА ДЕЙСТВИЕ

Пиримидинови производни

1,4-бензодиазепинови производни

Производни на заместен бензамид

Невролептиците блокират D-допаминови D-рецептори и а-адренорецептори, някои лекарства от тази група са също антагонисти на М-холинергичните рецептори, Н₁-хистаминови рецептори и серотонин 5-НТ рецептори₂, активират 5-НТ рецептори₁.

В първия момент от използването на невролептици, осигуряващи глобален антипсихотичен ефект, недиференцирани и равномерно елиминират остри прояви на психоза (страх, агресия, объркване, мания), което феноменологично прилича на ефекта на шокова терапия. След това, в продължение на няколко дни или седмици, се развива селективно антипсихотично действие, насочено към индивидуалните целеви симптоми на психозата. В същото време, невролептиците отслабват както психо-продуктивните, така и негативните симптоми на психоза. Те намаляват халюцинациите, заблудите, затрудненията в програмирането на адекватно поведение, стереотипни (неволно повторение на повтарящи се, безцелни, лишени от изразителни движения). Невролептиците с активиращ ефект имат антидепресантно действие, подобряват когнитивната активност, намаляват аутизма (потапяне в света на личния опит с активното отделяне от външния свят), умствената инертност и кататонията (дългосрочно запазване на неудобните пози за пациентите), възстановяват комуникативните умения, абстрактното мислене.

За организацията на умствената дейност допаминергичните синапси на мозъка са от голямо значение. Има няколко допаминергични пътища:

· Нигрострипорна система - аксони на неврони на черната субстанция на средния мозък, образуващи синапси в стриатума; съдържа 80% допамин, регулира потока на информация в кората на големите полукълба и двигателните умения;

· Мезолимбичната система - пътят от средния мозък към лимбичната система, регулира емоционално-мотивационния отговор;

· Мезокортикална система - проекция от средния мозък към кората на челния лоб, участва в формирането на адекватно поведение, индивидуални поведенчески програми и план за действие;

· Tuberoinfundibular system - проекция от хипоталамуса към хипофизната жлеза, контролира секрецията на пролактин и хормон на растежа.

Допаминовите рецептори също се намират в тригерната зона на центъра на повръщане и тяхното възбуждане причинява повръщане.

Психоза възниква в нарушение на активността на негазните, мезолимбичните и мезокортикалните системи. При допаминергичните синапси, освобождаването на допамин от пресинаптичните терминали се увеличава, неговото невронно поглъщане и окисление до понижаване на норепинефрина (активността на допамин-β-хидроксилазата намалява). Хиперфункцията на допаминергичните синапси на опашното ядро ​​нарушава селекцията на информация, изпратена към кората (обикновено ростралните ядра на този базален ганглий преминават само съществена информация в кората и потискат интерференцията). Налице е наводнение на съзнанието с вторична информация с разстройство на адекватен отговор, внимание и възприятие. Натрупването на допамин в вентралните ядра на опашното ядро ​​води до моторни автоматизми. Повишената възбудимост на допаминергичните синапси на лимбичната система се проявява с неадекватен отговор.

Невролептиците имат сходство на рентгеновата кристалографска структура с допамина и по конкурентен принцип блокират допаминовите рецептори, главно D₂-рецептори (блокада на около 70% от рецепторите е необходима за клинично подобрение). Тиоксантенови производни заедно с D₂-рецептори блок D₁-рецептори. За развитие през 60-те години. Допаминергичната концепция за патогенезата на шизофренията и антипсихотичното действие на невролептиците Шведският учен Арвид Карлсън през 2000 г. получи Нобелова награда.

Както знаете, D₁-рецепторите на нигростриатната система активират аденилат циклаза, което увеличава производството на сАМР. D₂-напротив, рецепторите инхибират аденилат циклазата и инхибират сАМР синтеза; увеличаване на изхода на калиеви йони от неврони и намаляване на пропускливостта на калциевите канали. Тези рецептори са концентрирани в нигростриара, мезолимбичните области, хипоталамуса, предния лоб на хипофизата и тригерната зона на еметичния център. D₃- и D₄-рецепторите имат пресинаптична локализация в различни части на мозъка.

Блокадата на невролептични свръхвъзбудени допаминови рецептори потиска повишената активност на лимбичната система, възстановява способността на опашното ядро ​​да потиска интерфериращата информация и регулира доброволните движения. Помислете за продължителността на блокадите D₂-допаминови рецептори. В този случай, колкото по-кратка е блокадата, толкова повече допамин може да изпълнява физиологични функции. Атипичните антипсихотици с къс блокиращ ефект отслабват негативните симптоми на психоза. За разлика от, хлорпромазин, дългосрочно блокиращ D₂-рецептори, може да предизвика невролептичен синдром.

Антипсихотичното действие на невролептиците се дължи и на взаимодействието със серотониновите рецептори. 5-НТ рецепторна блокада_2АКортексът отслабва негативните дефицитни симптоми на психоза, агресивност, депресия, подобрява когнитивната функция и забавя съня. 5-НТ рецепторна блокада_2С причинява анти-тревожен ефект, повишава апетита. Активиране на 5-НТ рецептори₁усилва антипсихотичното действие, намалява негативните симптоми, депресивните и екстрапирамидни нарушения.

Антипсихотични лекарства

Антипсихотични лекарства или антипсихотици са психотропни лекарства, предназначени предимно за лечение на психотични разстройства; традиционното им име е антипсихотици.

История и общи характеристики

Преди откриването на невролептици, лекарства от растителен произход (беладона, хенбан, опиати), бромиди, интравенозен калций и наркотичен сън са използвани главно за лечение на психоза. В края на 40-те години на 20-ти век при лечението на психоза се използват литиеви соли и антихистамини. Освен това са използвани инсулинова коматозна и електроконвулсивна терапия, както и психохирургия (лоботомия).

Първият антипсихотик е хлорпромазин (аминазин), който е синтезиран като антихистамин през 1950 г.; неговата ефективност е открита през 1952 г. по време на предварителните тестове. Aminazine навлезе на пазара и е широко използван от 1953 г. за подобряване на анестезията и като седатив, включително при шизофрения. Алкалоидният резерпин също се използва като невролептично лекарство, което след това дава път на по-ефективни лекарства поради относително ниската му антипсихотична активност. През 1958 г. се появяват други антипсихотици от първо поколение: халоперидол, трифлуоперазин (трифтазин), тиопроперазин (Mazeptil) и други.

Терминът "невролептици" (древногръцки. Υευρον - нерв, нервна система; древногръцки. Ληψη - задържане) често се използва като наименование на антипсихотичните лекарства от първо поколение - така наречените типични (класически) антипсихотици. Терминът "невролептици" е предложен през 1967 г., когато е разработена класификацията на първите психотропни лекарства и се отнася главно до лекарства, които не само имат изразен антипсихотичен ефект, но често могат да причинят характерните им неврологични (екстрапирамидни) нарушения - невролептичен паркинсонизъм, акатизия дистонични реакции и др. По-специално, тези нежелани реакции често се развиват на фона на приема на такива антипсихотици като халоперидол, аминазин и трифтазин и често с Те се генерират от психични странични ефекти: депресия, изразен страх и безпокойство, емоционално безразличие.

Първоначално се смяташе, че развитието на антипсихотичен ефект е невъзможно без появата на екстрапирамидни нарушения и че терапевтичният ефект може да бъде корелиран и измерен чрез тежестта на тези неврологични странични ефекти. Впоследствие се появиха лекарства от нова серия: клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисулприд, зипразидон, арипипразол и др., Които причиняват по-рядко странични ефекти, типични за типичните невролептици (предимно в неврологичната област). Появата на тези лекарства, наречена атипични антипсихотици (атипични антипсихотици), постави под съмнение самото понятие "антипсихотик" в предишния му смисъл. Вместо това, терминът "антипсихотици" често се използва във връзка с тези лекарства.

По-рано, невролептиците се наричаха още "големи транквилизатори" (големи транквилизатори), или "атрактикс" (атрактика), поради изразения успокояващ, хипнотичен и успокояващо-анти-тревожен ефект и специфично състояние на безразличие към външни стимули ("ataraxia"). Това име е остаряло, тъй като не всички антипсихотици имат успокоително и хипнотично действие, а някои от тях, напротив, имат дори активиращ, обезсърчаващ и енергизиращ ефект, особено забележим в малки дози.

През 1968 г. клозапин, предшественик на групата на атипичните невролептици, се появява почти без да причинява екстрапирамидни странични ефекти, а в края на 80-те - началото на 90-те години на миналия век други атипични антипсихотици. Въпреки това, след като 8 от 16 пациенти са починали във Финландия през 70-те години, които са развили агранулоцитоза по време на приема на клозапин, това лекарство е било премахнато от американския пазар, въпреки че все още се използва в други страни. През 1990 г. той започва препродажба в Съединените щати, тъй като е установено, че той е ефективен при шизофренични психози, резистентни на терапия, и по-малко вероятно да предизвика странични ефекти, които са характерни за други антипсихотици.

В съответствие с най-новите данни, може да се наложи преразглеждане на разделението на антипсихотици на типични и атипични, въз основа на тяхното фармакологично действие, тъй като атипичните антипсихотици се различават значително по своя принцип на действие, ефективност и странични ефекти.

свидетелство

Основното свойство на антипсихотиците е способността за ефективно влияние върху продуктивните симптоми (заблуди, халюцинации и псевдохалуцинации, илюзии, психични разстройства, поведенчески разстройства, психотична възбуда и агресивност, мания). Освен това често се предписват антипсихотици (особено атипични) за лечение на депресивни и / или отрицателни (дефицитни) симптоми (апато-абулия, емоционално изправяне, аутизъм, десоциализация и др.). Въпреки това, някои източници са изразили съмнения относно способността на тези агенти да повлияят на дефицитните симптоми в изолация от продуктивните: няма проучвания за ефективността на атипичните антипсихотици по отношение на преобладаващите негативни симптоми. Предполага се, че те елиминират само така наречените вторични негативни симптоми, дължащи се на намаляване на халюцинациите и халюцинациите при психотичните пациенти, намаляването на лекарствения паркинсонизъм, когато се превежда от типичен невролептик до атипично или редуциране на депресивни симптоми.

Атипичните антипсихотици се използват широко, включително при биполярно афективно разстройство.

Както е наредено от Американската психиатрична асоциация, антипсихотиците не трябва да се използват като лекарства за първи избор за лечение на поведенческите и психологически симптоми на деменция. Също така, антипсихотиците не трябва да се предписват като лекарства за първи избор при безсъние. По правило едно или повече антипсихотици не трябва да се предписват едновременно за някои нарушения (с изключение на три неуспешни опити за монотерапия, както и случаи, когато се предписва второ лекарство на фона на постепенно намаляване на първата доза).

Едновременното прилагане на два невролептици с преобладаващо антипсихотичен ефект (например, халоперидол + трифлуоперазин или халоперидол + мазептил) или две лекарства със седативно действие (например, хлорпромазин + тицезин или тизерзин + хлорпротиксен) е неприемливо. В същото време не трябва да се използват три или повече антипсихотични средства при никакви обстоятелства. Атипични и типични антипсихотици не трябва да се прилагат едновременно, освен при кратки периоди на промяна на лечението.

Механизъм на действие и основни ефекти

Всички известни днес антипсихотици имат общ механизъм на антипсихотично действие, тъй като намаляват предаването на нервните импулси в тези мозъчни системи, където допаминът е предавател на нервни импулси:

• Мезолимбичен път. Намаляването на допаминергичното предаване по този начин е необходимо условие за антипсихотично действие, което предполага отстраняване на продуктивни симптоми (заблуди, халюцинации и др.).
• Мезокортикален път. Смята се, че намаляването на нивото на допамина в мезокортикалния регион води до появата на такива симптоми на шизофрения като отрицателни нарушения (изглаждане на афекта, апатия, речева бедност, анхедония, десоциализация и др.) И когнитивни увреждания (дефицит на внимание, работна памет, изпълнителни функции). Блокадата на допаминовите рецептори в мезокортикалния път с използването на типични антипсихотици често води - особено по време на продължителна терапия - до увеличаване на негативните разстройства, повишаване на когнитивната дисфункция и нарушаване на по-високите интегративни функции на мозъка.
• Nigrostriative път. Блокадата на допамин по този начин води до неврологични странични ефекти, характерни за невролептици (екстрапирамидни нарушения): (болестта на Паркинсон, акатизия, дистония, челюст, слюноотделяне, остра и късна дискинезия), наблюдавани в повече от 60% от случаите с лечение с типични антипсихотици.
• Tuberoinfundibular път (лимбична система - хипоталамус - хипофиза). Като блокира хипофизните допаминови рецептори, невролептиците водят до повишаване на нивото на хормона-пролактин (хиперпролактинемия), което може да причини редица други нежелани реакции: галакторея, гинекомастия, менструални нарушения, сексуална дисфункция, депресия, повишен риск от остеопороза, поява на онкологична патология, стерилност Действайки върху хипоталамуса, невролептиците също инхибират секрецията на кортикотропин и соматотропния хормон.

Намаляването на предаването на импулси в допаминовите неврони на тригерната зона и на центъра за повръщане осигурява антиеметичен ефект, характерен за много антипсихотици.

За всички съвременни антипсихотици е характерно явлението на т. Нар. „Антипсихотичен праг”, под което антипсихотичното действие не се реализира и се появяват само неспецифични ефекти - хипнотично, седативно и анти-тревожно, или напротив, активиране и обезсилване, както и антиеметика. За антипсихотично действие е необходима блокада на допаминергична активност от поне 65% (предимно D2-тип рецептори); повишаване на пролактина, когато се блокира 72% или повече рецептори; екстрапирамидни нарушения - с блокада от 78% или повече. Според други тези цифри са съответно 60-65%, 75% и 80%. Полученият диапазон (блокада на 60-80% допаминови рецептори) представлява т.нар. „Терапевтичен прозорец”, който позволява, от една страна, да се постигне терапевтичен ефект, от друга - да се избегне хиперпролактинемия и екстрапирамидни нарушения.

Група типични антипсихотици засяга предимно допаминовите рецептори; атипичната група влияе върху метаболизма на допамина в по-малка степен, в по-голяма степен - метаболизма на серотонин и други невротрансмитери; съответно, по-малко вероятно е да причинят екстрапирамидни нарушения, хиперпролактинемия, невролептична депресия, както и отрицателни симптоми и неврокогнитивен дефицит.

Блокадата на ацетилхолиновите рецептори е свързана с антихолинергични странични ефекти при някои антипсихотици: възможността за когнитивно увреждане, сухота в устата, запек, задържане на урина, тахикардия, нарушения на терморегулацията, нарушено настаняване, повишено вътреочно налягане, повишена сърдечна честота. Може би развитието на сънливост, объркване. Невролептиците с антихолинергична активност са по-малко склонни да причиняват екстрапирамидни нарушения, тъй като допаминергичните и холинергичните системи са антагонистични: блокада на мускаринови ацетилхолинови рецептори тип I (М)₁-холинергични рецептори) води до активиране на допаминергичното предаване.

5-HT блокада_1А рецепторът причинява антидепресантно и анксиолитично (анти-тревожно) действие на някои антипсихотици; 5-HT блокада_2А - предотвратяване на екстрапирамидни нарушения и намаляване на негативните симптоми.

В поредица от многобройни публикации на западни изследователи е доказана връзката между предписването на антипсихотици (стари, типични и нови, атипични) и внезапна сърдечна смърт. Други автори отбелязват, че значителният риск от сърдечно-съдови заболявания, рискът от миокарден инфаркт и инсулт при приемане на антипсихотици се дължи, по-специално, на техния ефект върху липидния метаболизъм с високо лекарствено натоварване. Дислипидемията и рязкото увеличаване на телесното тегло при приемането на антипсихотици също могат да предизвикат началото на диабет тип 2.

Особено висок риск от сърдечносъдови нарушения при пациенти, получаващи комбинирана терапия с типични и атипични невролептици. Атипичните антипсихотици са по-склонни да причиняват инсулт и диабет, отколкото са типични и причиняват по-голямо тегло в сравнение с халоперидол. При продължителна употреба на типични невролептици от групата на фенотиазините (аминазин, трифтазин, теазерцин, тиоридазин и др.) Може да се развие хронично хипотензивно състояние, водещо до постоянна миокардна исхемия.

Типичните невролептици намаляват прага на конвулсивната готовност, могат да доведат до развитие на епилептични припадъци. Възможни са алергични кожни реакции, фоточувствителност.

Много антипсихотици (предимно производни на фенотиазин) имат хепатотоксичен ефект, включително развитието на холестатична жълтеница, поради комплексни (физикохимични, автоимунни и директни токсични) ефекти върху черния дроб, които в някои случаи могат да се трансформират в хронично чернодробно увреждане с нарушен ензимен метаболизъм. "Лош метаболизъм" - "лош" метаболизъм.

При по-възрастните хора антипсихотиците причиняват повишаване на риска от пневмония с 60%.

Когнитивен ефект

Въз основа на данни, получени от открити проучвания, се приема, че атипичните антипсихотици са по-ефективни от типичните при лечението на неврокогнитивна недостатъчност. Но няма убедителни доказателства за влиянието на атипичните антипсихотици върху неврокогнитивното увреждане, много от проведените изследвания разкриват методологична слабост (според P.D. Harvey, R.S. Keefe). В двугодишна двойно-сляпа RCT, построена с предишни методологични грешки, M.F. Green et al. сравняват ефектите на халоперидол при ниски дози и рисперидон; не бяха открити значими разлики в индексите, отразяващи функционалното състояние на вербалната памет. В двойно-сляпа RCT, проведена от R.S. Keefe et al., Показано е, че терапията с халоперидол в ниски дози и оланзапин има положителен ефект върху неврокогнитивните показатели, но няма значими разлики между лекарствата.

Както отбелязват някои наблюдатели, положителният когнитивен ефект, приписван само на нови лекарства, е отбелязан в малките корпоративни изследвания. Голямо проучване на когнитивния ефект в независимо проучване CATIE показа, че и перфеназинът, и новите инструменти имат един и същ и малък ефект в облекчаването на когнитивните дефицити. И в едно проучване през 2007 г. беше показано, че подобрените показатели могат да възникнат поради адаптацията на пациентите към повторни тестове, представляващи ефекта от ученето (английски ефект на практиката).

Въпросът за ефектите на антипсихотиците от поколение 1 и 2 върху когнитивната сфера остава спорен; За да създаде адекватни методи за измерване на когнитивните показатели при шизофренията и последователно търсене на терапевтични методи, Калифорнийският университет заедно с НИМХ създаде проекта МАТРИКА (Измерване и изследване на лечението за подобряване на познанието в шизофренията, Изследване за измерване и терапия за подобряване на когнитивната сфера при шизофрения).

класификация

Сред типичните антипсихотици, които отделят:

1. Успокоителни (веднага след приемане имат инхибиторен ефект): левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.
2. Интензивно, т.е. с мощно глобално антипсихотично действие: халоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин.
3. Дезинфекция, която има дезинхибиращо, активиращо действие: сулпирид, карбидин и др.

Според друга класификация, могат да бъдат идентифицирани:

Фенотиазини и други трициклични производни:

• с проста алифатна връзка (хлорпромазин, левомепромазин, промазин, алимемазин), притежават способността силно да блокират адренергичните рецептори и ацетилхолиновите рецептори, изразено седативно и умерено антихолинергично действие и умерена способност да причиняват екстрапирамидни нарушения;
• с пиперидиново ядро ​​(перициазин, пипотиазин, тиоридазин), имат умерен антипсихотичен ефект, умерени или леки екстрапирамидни и невроендокринни странични ефекти, изразен антихолинергичен ефект и умерен седатив;
• с пиперазиново ядро ​​(трифлуоперазин, френолон, тиопроперазин, перфеназин, прохлорперазин, флуфеназин), силно блокират допаминовите рецептори, слабо адренергичните рецептори и ацетилхолин; леки седативни и антихолинергични ефекти, изразена способност да причиняват екстрапирамидни странични ефекти.

Останалата част от лагера са последващите действия според ап. ), пипортил L4.

Предимства на невролептиците удължават: по-стабилна концентрация на лекарства в кръвта и по-удобен лекарствен режим; възможността за контролирано лечение при пациенти с липса на съответствие; по-ниска цена; по-добра поносимост при пациенти с стомашно-чревни заболявания; възможността за използване на по-ниски дози коректори; няма синдром на отнемане.

Недостатъци на невролептично удължаване: необходимостта да се използват коректори поради причината, че повечето от удълженията принадлежат към групата на типичните невролептици; възможността за инвалидност при продължителна употреба на типични невролептици; тесен спектър на действие (не премахване на негативните симптоми); невъзможността за бързо облекчаване на изразени странични ефекти в случай на непоносимост към лекарството; трудности при изчисляване на дозите и дозирането на маневри; ограничени антипсихотични решения; дълго чакане с очевидна неефективност на лекарството, което трябва да позволи да се избегне комбинация от различни антипсихотици; необходимостта от внимателен контрол по време на последната инжекция на лекарството.

Лекарствени взаимодействия

Ефекти при взаимодействие с отделни класове лекарства:

• Антидепресанти. Взаимно повишаване на действието. Повишените нива на трициклични антидепресанти в кръвта, произтичащи от тяхната комбинация с невролептици, могат да доведат до M-антихолинергични ефекти (запек, паралитична чревна обструкция, удължаване на PQ и QT интервали на ЕКГ), поради което е желателно да се следи нивото на антидепресанти в кръвта. Съществува и риск от антихолинергичен делириум. Трицикличните антидепресанти също повишават нивото на невролептиците в кръвта, което може да доведе до увеличаване на честотата на страничните ефекти, особено когато се използват лекарства с дозозависими антихолинергични и седативни ефекти. Флуоксетин чрез непреки механизми може да инхибира допаминергичното предаване, което също се инхибира от антипсихотици; подобрява екстрапирамидните странични ефекти. Флуоксетин и други SIOZS могат да повишат нивото на невролептиците в кръвта, което може да доведе до повишени странични ефекти на невролептиците като цяло. Необратимите МАО-инхибитори също забавят метаболизма на невролептиците и увеличават страничните им ефекти - повишени екстрапирамидни нарушения, артериална хипертония; употребата в комбинация не се препоръчва.
• Бензодиазепините. В комбинация с клозапин бензодиазепини - респираторна депресия. Комбинацията от алпразолам с флуорофеназин или халоперидол може да увеличи концентрацията на последния в кръвта. Ако е необходимо да се увеличи седативния ефект на антипсихотиците, по-добре е да не се увеличава дозата им, а да се добави лекарство от бензодиазепиновата група.
• Препарати за литий. Възможна хипергликемия. Екстрапирамидни странични ефекти също могат да бъдат повишени. Съществува риск от енцефалопатия: сънливост, хипертермия, объркване, екстрапирамидни и церебеларни симптоми. Най-често се наблюдава енцефалопатия, когато литий е комбиниран с халоперидол, но също така е описано, когато литий е комбиниран с тиоридазин, перфеназин и тиоксантен.

1. Класификация на антипсихотици (невролептици)

1 Производни на фенотиазин: аминазин

2. Бутирофенонови производни: халоперидол, дроперидол

3. Производни на тиоксантен: хлоропротеин

В нарушение на умствената дейност е от голямо значение да се променят основните системи на медиатор в съответните мозъчни структури (ретикуларна формация, лимбична система, хипоталамус). Така, психични разстройства при шизофрения (мания, делириум, халюцинации) възникват, когато допаминовата система е хиперфункция (повишени нива на допамин, увеличаване на плътността на допаминовите рецептори). Емоционалният стрес, тревожността, страхът са свързани с нарастващата роля на адренергичните, серотонинергични системи.

Механизмът на антипсихотично действие: блокада на допамин D₂-рецептори в мезолимбичните структури на мозъка.

Фенотиазини - голяма група от съединения, които имат способността да блокират допамин D₂-хистамин Н рецептори₁-рецептори, както и М-холинергични рецептори₁-серотонин 5-НТ адренорецептори₂-рецептори. Фенотиазините имат многостранен ефект, причинявайки мулти-блокада на централната и вегетативната нервна система.

Антипсихотичен ефект. Аминазин потиска основните прояви на психоза - халюцинации, заблуди, агресивност, а също така намалява психомоторната възбуда, двигателната активност. Това свойство е присъщо само на невролептиците и не е типично за транквиланти и успокоителни.

Невролептичен ефект. Аминазин причинява емоционално безразличие, т.е. потиска както негативните, така и положителните емоции, като същевременно поддържа ясно съзнание и контакт; инхибира условната рефлекторна активност и дори потиска рефлекса за избягване на опасностите.

Психо-седативен ефект. Състои се от обща депресия, намаляване на двигателната активност, ориентационни реакции, поява на сънливост. Този ефект се свързва с блокирането на хистаминовите рецептори и алфа-адренорецепторите в ретикуларната формация на мозъчния ствол.

Миорелаксиращ ефект. Аминазинът намалява тонуса на скелетните мускули, тъй като инхибира супраспиналната регулация на мускулния тонус поради ефекта върху базалните ядра.

Потенциращ ефект. Укрепва и удължава действието на хапчета за сън, анестетици, антихистамини и аналгетици.

Антиеметичен ефект. Аминазин инхибира повръщане и хълцане в резултат на блокада на допаминовите рецептори в тригерната зона на еметичния център. Препаратите предотвратяват и облекчават повръщането, причинено от лъчетерапия и химиотерапия на злокачествени новообразувания, предозиране на препарати дигиталис и др.

Хипотермичният ефект се обяснява с инхибиращия ефект върху центъра на терморегулацията на хипоталамуса (намаляване на производството на топлина) и разширяването на периферните съдове (увеличаване на преноса на топлина).

Хипотензивният ефект се свързва с инхибиране на хипоталамусните центрове, с β-адренергичните блокиращи и спазмолитични свойства на аминазин, както и с потискането на компенсаторните вазоконстриктивни рефлекси и намаляването на силата на сърдечните контракции.

Антихистамин ефект, свързан с блокада Н₁-хистаминови рецептори.

Аминазин чрез блокада на допаминовите рецептори нарушава контрола на хипоталамуса за производството и освобождаването на хипофизните тропни хормони (повишава се секрецията на пролактин и намалява кортикотропинът, соматотропният хормон).

М-антихолинергично действие: намалена секреция на жлези, отслабване на стомашно-чревния мотилитет и др.

1. За лечение на различни форми на шизофрения, остра психоза, мозъчни увреждания (за създаване на мир).

2. В анестезиологична практика за усилване на действието на анестетици, хапчета за сън, обезболяващи.

3. С симптоми на отнемане при алкохолици.

4. Като антиеметик (повръщане, свързано с анестезия, използване на цитостатици, лъчева терапия) и антимикотични лекарства.

5. Да се ​​създаде изкуствена хипотермия (при операции на сърцето, мозъка), както и при злокачествена хипертермия.

Екстрапирамидни нарушения (синдром на Паркинсон), проявени под формата на двигателни нарушения, тремор, мускулна скованост; свързани с блокада на допаминовите рецептори в неостриатума.

При продължително назначение се развива депресия.

Афективни състояния (неразположение, глупост, плач).

Каталепсия (от гръцки. Katalepsis - припадък, задържане), разстройство на движението - замразяване на човек в неговата осиновена или дадена поза

Когато се прилага парентерално, може да има понижение на кръвното налягане, до ортостатичен колапс.

При продължително лечение се появява кожен обрив, може да се развие контактен дерматит, фотосенсибилизация.

7. Ендокринни нарушения (обикновено обратими): увеличаване на телесното тегло, до затлъстяване, нарушаване на менструалния цикъл, намаляване на ефикасността и др.

8. Поради образуването на меланин, кожата става жълто-кафява или червеникава. Този пигмент може да се появи в черния дроб, бъбреците, мозъка, ретината и роговицата.

9. Глаукома, мидриаза, смущения в настаняването, сухота в устата, дрезгав глас, разстройство при преглъщане, запек, холестаза (блокада на m-холинергичните рецептори).

11. Нарушения на проводимостта.

12. Нарушения на кръвообращението (левкопения, анемия, тромбоцитопения).

13. Злокачествен невролептичен синдром - повишен тонус на скелетните мускули, хипертермия, колебания в кръвното налягане, тахикардия, объркване.

Халоперидол е ефективен антипсихотичен и антиеметичен агент. За разлика от фенотиазините, практически няма m-антихолинергични блокиращи свойства и ad-адреноблокиращите свойства са по-слабо изразени.

Странични ефекти: паркинсонизъм и други двигателни нарушения, сънливост, галакторея, менструални нарушения, аритмии, невролептичен малигнен синдром.

Дроперидол има бърз, силен, но краткотраен ефект, има изразени антипсихотични, антиеметични ефекти. Използва се в анестезиологична практика с фентанил (невролептаналгезия). Понякога се използва за облекчаване на хипертонични кризи.

Хлорпротиксенът блокира допамин, серотонин, хистамин и адренорецептори. Комбинира успокояващ и антипсихотичен ефект с умерено антидепресивно действие. Рядко се причиняват екстрапирамидни нарушения.

Антипсихотични лекарства

Антипсихотични лекарства или антипсихотици са психотропни лекарства, предназначени предимно за лечение на психотични разстройства; традиционното им име е антипсихотици.

Съдържанието

История и общи характеристики

Преди откриването на невролептици, лекарства от растителен произход (беладона, хенбан, опиати), бромиди, интравенозен калций и наркотичен сън са използвани главно за лечение на психоза. В края на 40-те години на 20-ти век при лечението на психоза се използват литиеви соли и антихистамини. В допълнение са използвани инсулинова коматозна и електроконвулсивна терапия, както и психохирургия (левкотомия). [1]

Първият невролептичен агент е хлорпромазин (аминазин), който е синтезиран като антихистамин през 1950 г.; неговата ефективност е открита през 1952 г. при провеждане на предварителни тестове; влязъл на пазара и е широко използван от 1953 г. за повишаване на анестезията и като седатив, включително при шизофрения [2]. Алкалоидният резерпин също се използва като невролептично лекарство, което след това дава път на по-ефективни лекарства поради относително ниската му антипсихотична активност [3].

Терминът "невролептици" (древна гръцка νευρον - нерв, нервна система; древна гръцка ληψη - задържане) често се използва като името на първото поколение антипсихотични лекарства (приблизително 1950-1970). Терминът е предложен през 1967 г., когато е разработена класификацията на първите психотропни лекарства [3]. Името се свързва с развитието на невролептичен синдром (характерни неврологични и психични странични ефекти) в резултат на приема на антипсихотици. По този начин, понятието "невролептичен агент" се отнася предимно до лекарства, които не само имат изразена антипсихотична активност, но често могат да причинят екстрапирамидни симптоми. Първоначално се смяташе, че развитието на антипсихотичен ефект е невъзможно без появата на екстрапирамидни нарушения и че терапевтичният ефект може да бъде корелиран и измерен чрез тежестта на тези неврологични странични ефекти [4]. Лекарствата от новата серия (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.), Които се наричат ​​атипични антипсихотици, предизвикват по-рядко странични ефекти, типични за типичните невролептици.

По-рано, антипсихотиците се наричаха и "големи транквилизатори" (големи транквилизатори), или "атарактики" (атакактика), поради силно изразения успокояващ, хипнотичен и успокояващо-анти-тревожен ефект и специфично състояние на безразличие към външни стимули ("ataraxia"), причинени от тях. Това име е остаряло, тъй като не всички антипсихотици имат успокоително и хипнотично действие, а някои от тях, напротив, имат дори активиращ, обезсърчаващ и енергизиращ ефект, особено забележим в малки дози.

Първият атипичен антипсихотик - клозапин (азалептин) - е разработен през 1960 г.; повечето други атипични антипсихотици са разработени през 90-те години. В съответствие с най-новите данни, разделянето на антипсихотици на типични и атипични, въз основа на тяхното фармакологично действие, може да се наложи да бъдат преразгледани, тъй като атипичните антипсихотици се различават значително по своя принцип на действие, ефективност и странични ефекти [5].

свидетелство

Основното свойство на антипсихотиците е способността за ефективно влияние върху продуктивните симптоми (заблуди, халюцинации и псевдохалуцинации, илюзии, психични разстройства, поведенчески разстройства, психотична възбуда и агресивност, мания). Освен това често се предписват антипсихотици (особено атипични) за лечение на депресивни и / или отрицателни, т.нар. симптоми на дефицит (апато-абулия, емоционално изправяне, аутизъм, десоциализация и др.). Въпреки това, някои източници са изразили съмнения относно способността на тези агенти да повлияят дефицитните симптоми в изолация от продуктивните [6] [1]: няма проучвания за ефективността на атипичните антипсихотици върху преобладаващите негативни симптоми [6]. Предполага се, че те елиминират само така наречените вторични негативни симптоми, дължащи се на намаляване на заблудите и халюцинациите при психотичните пациенти, намаляването на лекарствения паркинсонизъм, когато се превежда от типичен невролептик на атипичен [7] [1] или намаляване на депресивните симптоми [1].

Употребата на атипични антипсихотици е често срещана при биполярната депресия. Честа практика на предписване на малки дози “големи” антипсихотици (трифлуоперазин, перфеназин, флупентиксол и др.) Или “леки”, “малки” антипсихотици (тиоридазин, алимемацин и др.) За невротични и тревожни разстройства, паническо разстройство, фобии е неоправдано, тъй като специфичното анти-тревожно, антипанично и антифобично действие на тези лекарства не е потвърдено от рандомизирани контролирани проучвания [8].

Механизъм на действие и основни ефекти

Всички известни днес антипсихотици имат общ механизъм на антипсихотично действие, тъй като намаляват предаването на нервните импулси в тези мозъчни системи, където допаминът е предавател на нервни импулси [9]:

• Мезолимбичен път. Намаляването на допаминергичното предаване по този начин е необходимо условие за антипсихотично действие [10], което предполага отстраняване на продуктивните симптоми (заблуди, халюцинации и др.).
• Мезокортикален път [11]. Смята се, че намаляването на нивото на допамина в мезокортикалния регион води до появата на такива симптоми на шизофрения като отрицателни разстройства [12] [13] (афективно изглаждане, апатия, речева бедност, анедония, десоциализация и др.) И когнитивни увреждания [12]. [13] (липса на внимание, работна памет, изпълнителни функции [14]). Блокадата на допаминовите рецептори в мезокортикалния път може, при продължителна терапия с типични антипсихотици, да доведе до увеличаване на негативните разстройства [15], както и до повишаване на когнитивната дисфункция и нарушаване на по-високите интегративни функции на мозъка [16].
• Nigrostriative път. Блокирането на допамин по този начин води до типични невролептици неврологични странични ефекти (екстрапирамидни разстройство) [10]: (паркинсонизъм, акатизия, дистония, тетанус, слюноотделяне, остра и тардивна дискинезия), наблюдавано в повече от 60% от случаите при лечението на типичните антипсихотици [7].
• Тубиноиндустриална пътека. Допаминовата блокада е отговорна за повишаване нивото на пролактин в кръвта [10], което може да причини редица други странични ефекти: галакторея, гинекомастия, менструални нарушения, сексуална дисфункция, депресия, повишен риск от остеопороза, риск от развитие на ракова патология, безплодие, поява на хипофиза [17]. [18].

Действайки върху хипоталамуса, невролептиците също така инхибират секрецията на кортикотропин и соматотропния хормон [3]. Намаляването на предаването на импулси в допаминовите неврони на тригерната зона и на центъра за повръщане осигурява антиеметичен ефект, характерен за много антипсихотици.

За всички съвременни антипсихотици е характерен феноменът на т.нар. "Антипсихотичен праг", под който антипсихотичното действие не се реализира и се появяват само неспецифични ефекти - хипнотично, успокоително и анти-тревожно, или, напротив, активиране и обезсилване, както и антиеметични. За антипсихотично действие е необходима блокада на допаминергична активност от поне 65% (предимно D2-тип рецептори); повишаване на пролактина, когато се блокира 72% или повече рецептори; екстрапирамидни нарушения - с блокада от 78% или повече [19].

Α блокада₁-антипсихотични невролептици води до понижаване на кръвното налягане, ортостатична хипотония, симптоми на вазодилатация, развитие на замаяност, сънливост; Н₁-хистамин - до хипотония, повишено търсене на въглехидрати и повишено телесно тегло [20], седиране [21].

Блокадата на ацетилхолиновите рецептори е свързана с антихолинергичните странични ефекти на някои антипсихотици: възможността за когнитивно увреждане, сухота в устата, запек [22], нарушение на настаняването, повишено вътреочно налягане, повишена сърдечна честота [20].

5-HT блокада_1А рецепторът причинява антидепресантно и анксиолитично (анти-тревожно) действие на някои антипсихотици; 5-HT блокада_2А - предотвратяване на екстрапирамидни нарушения [22] и намаляване на негативните симптоми [12].

Ефектът на антипсихотиците върху липидния метаболизъм с високо лекарствено натоварване е свързан със значителен риск от сърдечно-съдови заболявания, риска от миокарден инфаркт и инсулт [23] [24]; Дислипидемията и рязкото увеличаване на телесното тегло при приемането на антипсихотици също могат да предизвикат началото на диабет тип 2 [25]. Рискът от сърдечно-съдови заболявания е особено висок при пациенти, получаващи комбинирана терапия с типични и атипични антипсихотици [23]. Атипичните антипсихотици са по-склонни да причиняват инсулт и диабет, отколкото типични [26] [27], и предизвикват по-голямо наддаване на тегло в сравнение с халоперидол [5]. При по-възрастните хора антипсихотиците причиняват повишаване на риска от пневмония с 60% [28].

Група типични антипсихотици засяга предимно допаминовите рецептори и блокира, като правило, 75-80% от D2-рецепторите, което е прекомерно при лечението на психози; атипичната група влияе върху метаболизма на допамина в по-малка степен, в по-голяма степен - метаболизма на серотонин и други невротрансмитери; следователно е по-малко вероятно те да причиняват екстрапирамидни нарушения, както и отрицателни симптоми и неврокогнитивен дефицит.

Когнитивен ефект

Въз основа на данни, получени от открити проучвания, се приема, че атипичните антипсихотици са по-ефективни от типичните при лечението на неврокогнитивна недостатъчност. Но няма убедителни доказателства за влиянието на атипичните антипсихотици върху неврокогнитивното увреждане, много от проведените изследвания разкриват методологична слабост (според P.D. Harvey, R.S. Keefe). В двугодишна двойно-сляпа RCT, построена с предишни методологични грешки, M.F. Green et al. сравняват ефектите на халоперидол при ниски дози и рисперидон; не бяха открити значими разлики в индексите, отразяващи функционалното състояние на вербалната памет. В двойно-сляпа RCT, проведена от R.S. Keefe et al., Показано е, че терапията с халоперидол в ниски дози и оланзапин има положителен ефект върху неврокогнитивните показатели, но няма значими разлики между лекарствата. [29]

Както отбелязват някои наблюдатели, [30] положителен когнитивен ефект, приписан само на нови лекарства, е отбелязан в малките корпоративни изследвания. Голямо проучване на когнитивния ефект в рамките на независимо проучване CATIE показа, че и перфеназинът, и новите инструменти дават същия и малък ефект при облекчаването на когнитивните дефицити [31]. И в едно проучване от 2007 г. беше показано, че подобрените показатели могат да възникнат поради адаптацията на пациентите към повтарящи се тестове, представляващи учебен ефект (практичен ефект) [30] [32].

Въпросът за ефектите на антипсихотиците от поколение 1 и 2 върху когнитивната сфера остава спорен; За да създаде адекватни методи за измерване на когнитивните показатели при шизофренията и последователно търсене на терапевтични методи, Калифорнийският университет заедно с НИМХ създаде проекта МАТРИКА (Изследване на измерването и лечението за подобряване на познанието при шизофрения, изследване на методи за измерване и терапия за подобряване на когнитивната сфера при шизофрения) [ 33].

класификация

Сред типичните антипсихотици, които отделят:

1. Успокоителни (веднага след приемане имат инхибиторен ефект): левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.
2. Интензивно, т.е. с мощно глобално антипсихотично действие: халоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин.
3. Дезинфекция, която има дезинхибиращо, активиращо действие: сулпирид, карбидин и др. [34]

Според друга класификация, могат да бъдат идентифицирани:

Фенотиазини и други трициклични производни:

• с проста алифатна връзка (хлорпромазин, левомепромазин, промазин, алимемазин), притежават свойството да блокират силно адренергичните рецептори и ацетилхолиновите рецептори, изразено седативно, умерено антихолинергично действие и умерена способност да причиняват екстрапирамидни нарушения;
• с пиперидиново ядро ​​(перициазин, пипотиазин, тиоридазин), имат умерен антипсихотичен ефект, умерени или леки екстрапирамидни и невроендокринни странични ефекти, изразен антихолинергичен ефект и умерен седатив;
• с пиперазиново ядро ​​(трифлуоперазин, френолон, тиопроперазин, перфеназин, прохлорперазин, тиопроперазин, флуфеназин), силно блокират допаминовите рецептори, слабо адренорецепторите и ацетилхолина; леки седативни и антихолинергични ефекти, изразена способност да причиняват екстрапирамидни странични ефекти.

Чрез невролептици удължи (антипсихотици депо) включват флуфеназин деканоат (DITT депо), флупентиксол деканоат (fluanksol депо), цуклопентиксол деканоат (klopiksol депо), цуклопентиксол ацетат (klopiksol-akufaz), халоперидол деканоат [37], рисперидон Конст (Rispolept на Konsta) [38], пипортил L4 [37].

Предимства на невролептично-дълги: по-стабилна концентрация на лекарства в кръвта и по-удобен лекарствен режим, възможност за контролирано лечение при пациенти с липса на съответствие, по-ниска цена, по-добра поносимост при пациенти с стомашно-чревни заболявания, възможност за използване на по-ниски дози коректори, няма синдром на отнемане [37].

Недостатъците на невролептичните удължавания включват факта, че повечето от тях принадлежат към групата на типичните невролептици и съответно изискват използването на коректори; по същата причина - възможността за инвалидност при продължителна употреба на невролептици-удължава; тесен спектър на действие (не премахване на негативните симптоми); невъзможността за бързо облекчаване на изразени странични ефекти в случай на непоносимост към лекарството; трудности при изчисляване на дозите и дозирането на маневри; ограничени антипсихотични решения; дълго чакане с очевидно неефективност на лекарството за избягване на комбинация от различни антипсихотици; необходимостта от внимателно проследяване на времето на последното инжектиране на лекарството [37].

Лекарствени взаимодействия

Ефекти при взаимодействие с отделни класове лекарства: [39]

• Антидепресанти. Взаимно повишаване на действието.
• Нормохимични агенти (литиеви препарати). Възможна хипергликемия.
• Анти-паркинсонови антихолинергици (циклодол и др.). Повишени антихолинергични странични ефекти, възможна хипертермия.
• Антипаркинсонови допаминергични средства (леводопа и др.). Намаляване на терапевтичното (антипаркинсоново) действие.
• Алкохол, хипнотици, анестетици, антиконвулсанти. Повишен инхибиращ ефект върху централната нервна система.
• Аналгетици. Повишен аналгетичен ефект.
• Барбитурати. Отслабването на ефектите на антипсихотиците при продължително споделяне.
• Периферни мускулни релаксанти. Удължаване на продължителността на мускулните релаксанти.
• Естрогените. Укрепване на ефектите на невролептиците.
• Антациди, циметидин, антидиарейни лекарства. Отслабващо действие

Странични ефекти при продължителна терапия

Тардивна дискинезия, свръхчувствителна психоза и синдром на дефицит

Приложението на антипсихотици може да доведе, поради развитието на допаминова свръхчувствителност, до симптоми на тардивна дискинезия и симптоми на психоза, които влошават хода на основното заболяване [40]. Наблюдава се развитие на така наречените късни психози (психози на допаминова свръхчувствителност, психози на свръхчувствителност, "психоза на отдръпване") поради появата на свръхчувствителност на допаминовите рецептори или повишаване на тяхната плътност при пациенти, които дълго време приемат мощни невролептици, блокиращи допамин при пациенти по време на ремисия между психоза или афективни разстройства или неврологични нарушения. Тя може да се случи както на фона на употребата на наркотици, така и когато тя бъде отменена, намаляване на дозата или преминаване към антипсихотик, който се свързва по-слабо с допаминовите рецептори [41]. Твърди се, че дългосрочната антипсихотична терапия може да направи някои пациенти по-податливи на психоза, отколкото при естествения ход на заболяването [42] [41]; повишаване на рецидивите на психоза и появата на резистентност в някои случаи е свързано с продължителна употреба на антипсихотици [41]. Това становище повдигна възражения и беше критикувано [43] [44].

Както и при психоза свръхчувствителност, тардивна дискинезия може да се развие, по-специално, с отнемането на антипсихотичните лекарства (синдром на отнемане). Видове синдрома на невролептично оттегляне са психози на свръхчувствителност, дискинезия на откат (немаскирана дискинезия), холинергичен синдром на "откат" и някои други неспецифични симптоми. [45] Постепенното намаляване на дозите с изтегляне на антипсихотично лекарство намалява риска от синдрома на отнемане [10].

При продължителна терапия с невролептици се наблюдава синдром на невролептичен дефицит (синдром на невролептичен дефицит, NIDS). Този страничен ефект се проявява предимно при пациенти, приемащи типични високи дози антипсихотици. Според данни от 2005 г., синдромът на невролептичен дефицит се среща при около 80% от пациентите, приемащи типични антипсихотици [46].

Структурни промени в мозъка

Плацебо-контролираните проучвания на три групи макаци, които получават халоперидол или оланзапин в терапевтична доза за 17-27 месеца, показват значително намаление на теглото и обема на мозъка, дължащо се на приложението на невролептици, достигайки 8-11% [47] и свързани с намаляване на сивия обем, и бяла материя в редица области. Намаляването на обема на сивото вещество се дължи главно на загубата на глиални клетки, 48 главно астроцити (до 20% в париеталната област) и олигодендроцити (до 11%), [49] с увеличаване на плътността на невроните, чийто общ брой не се променя., Публикациите бяха последвани от твърдения на фармакологичните компании, че ефектът от техните лекарства не е бил правилно тестван на животински модели, преди да бъдат пуснати на пазара [50].

Изследователят Нанси Андреасен смята, че ускорената загуба на сиво вещество при пациенти, получаващи повишено количество антипсихотици, показва отрицателен ефект на лекарствата [51] и че приемането на невролептици води до постепенна атрофия на префронталната кора [52]. Тази позиция е критикувана от много други изследователи, включително Fuller Tori [53].

През 2010 г. изследователи Дж. Монкрийф и Дж. Лео публикуваха систематичен преглед на изследванията на магнитно-резонансната картина на мозъка, проведени с цел сравняване на мозъчните промени при пациенти, приемащи антипсихотици и пациенти, които не ги приемат. 14 от 26 проучвания, включително най-обширните, показват намаляване на общия обем на мозъка, обем на сивото вещество или увеличаване на обема на кухините, пълни с цереброспинална течност по време на лечението. Сред 21-те проучвания на пациенти, които не са приемали антипсихотици или са ги приемали само в малки дози, пет от тях показват различия с контролната група; Въпреки това, не са открити промени в обема на мозъка в резултат на три проучвания на групи пациенти, които не са приемали лекарства, въпреки дългата история на заболяването. Според авторите на прегледа, мозъчните промени, традиционно свързани с патофизиологични механизми при шизофрения, могат да бъдат причинени от антипсихотични лекарства [54].

Перспективно развитие

Разработват се нови антипсихотични лекарства, включително тези, които не са свързани с D2-рецепторната блокада [55]. Надеждите се поставят върху метаботропните глутаматни рецепторни агонисти [56], които все още не са одобрени от FDA, но показват антипсихотична ефикасност при клинични изпитвания [57] [58].

Група изследователи твърдят, че антипсихотичното действие на канабидиол, естествен компонент на канабиса [59] [60].